（圖片來源：攝圖網）

作者|nagashi 來源|生物世界(ID：ibioworld)

在現代社會，許多人的生活作息在急劇改變，熬夜、喝酒、暴飲暴食和久坐不動等不良的飲食和生活習慣成為很多人的常態，這導致了肥胖問題愈加突出。

根據《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》的數據，超重和肥胖已經成為中國人最突出的營養問題之一，成年居民超重率為34.3%、肥胖率為16.4%。也就是說中國成年人中已經有超過一半的人存在超重或肥胖的問題。

更重要的是，肥胖不僅僅會給生活帶來不便，同時還會增加許多疾病的患病風險——焦慮、抑郁、非酒精性脂肪肝、心血管疾病、糖尿病，甚至是癌癥。

2022年3月30日，加州大學舊金山分校、索爾克研究所等機構的研究人員在 Nature 發表了題為：Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease 的研究論文。

這項研究揭示了肥胖對過敏和哮喘等免疫疾病的影響，并提出了一種針對肥胖引起的免疫失調的精準治療方法。

長期以來，科學家們發現肥胖會影響免疫疾病的治療。例如，對患有特應性皮炎（一種常見的過敏性皮膚炎癥）的小鼠使用免疫藥物治療，它們增厚、發癢的皮膚通常會很快愈合。但如果這只小鼠患有肥胖，那么同樣的治療反而會使它們的皮膚變得更糟。這是因為肥胖改變了小鼠和人類過敏性炎癥的分子基礎。

該研究的通訊作者 Alexander Marson 博士表示：“我們生活在一個肥胖率不斷飆升的時代，飲食和身體成分的變化會影響免疫系統，因此我們必須考慮涉及免疫系統的疾病在個體之間的差異。”

不同類型的T細胞反應

從分子生物學的角度來看，肥胖實際上是一種慢性炎癥狀態，，它會以多種方式改變免疫系統。臨床報告顯示，肥胖患者通常有不同的病程進展，從感染到過敏到癌癥，而且對治療的反應也不同。

該研究的第一作者 Sagar Bapat 博士想在分子水平上探究肥胖是如何影響特應性皮炎的。他發現，先給實驗小鼠喂食高脂肪食物使之變得肥胖之后，再誘發小鼠的皮膚炎癥，這些肥胖小鼠的癥狀更加明顯。

肥胖小鼠和正常小鼠的差異分析

為了理解其中的原因，研究團隊分析了肥胖小鼠和正常小鼠體內活躍的免疫細胞和免疫分子，并發現這種差異與輔助性T細胞密切相關。

人體的輔助性T細胞可以分為三類：TH1、TH2和TH17。輔助性T細胞有助于防止感染，但也會在自身免疫性疾病或過敏時變得過度活躍。科學家曾認為特應性皮炎是一種TH2型疾病——這意味著TH2細胞是引起皮膚炎癥的細胞。

輔助性T細胞的scRNA-seq

在患有特應性皮炎的瘦小鼠身上，研究團隊發現確實發現TH2細胞是活躍的，但在同樣情況下的肥胖小鼠中，反而是TH17細胞被激活。這意味著在分子水平上特應性皮炎在肥胖小鼠和正常小鼠身上是完全不同的，

這就提出了一個問題：對正常個體有效的藥物是否也對肥胖個體有效？

肥胖改變了藥物的療效

近年來，科學家已經開發出了通過抑制TH2細胞的反應來治療特應性皮炎的藥物。然而，該研究發現，用這種藥物治療肥胖老鼠時，它不僅沒有緩解它們的特應性皮炎，反而使疾病明顯惡化。

Sagar Bapat 表示，這很諷刺，治療變成了一種強有力的反治療。你想象一下這樣一個場景，一對同卵雙胞胎，他們同樣患有特應性皮炎，但一個肥胖，另一個體重正常，結果同一種藥物對基因相同的兩人的療效完全不同。

同一種藥物對肥胖小鼠和正常小鼠的治療效果截然不同

研究人員懷疑，PPAR-γ蛋白的功能障礙可能是肥胖和炎癥之間聯系的中介。1995年，該研究的共同通訊作者 Ronald Evans 及其團隊發現，PPAR-γ是脂肪細胞的主要調節因子，也是一種被批準用于治療糖尿病的藥物的目標。

PPAR-γ激活藥物可以改善患有特應性皮炎的肥胖小鼠的癥狀

研究團隊使用PPAR-γ激活藥物羅格列酮治療患有特應性皮炎的肥胖小鼠時，小鼠的皮膚得到了改善，疾病從TH17炎癥轉變為TH2炎癥。此外，針對TH2炎癥的藥物能夠改善肥胖動物的特應性皮炎，就像在正常小鼠身上一樣。

回到病人

不僅如此，研究團隊還分析了來自人類過敏性疾病患者的數據，包括59名特應性皮炎患者和數百名哮喘患者，這些患者參與了一項大型縱向研究。他們發現，肥胖患者更有可能有TH17炎癥的跡象，或預期的TH2炎癥跡象減少。

雖然還需要對人體進行更多的研究，但數據表明，在人類和小鼠中，肥胖會導致炎癥的轉變，從而導致變態反應性疾病的病理變化，以及針對TH2相關炎癥的免疫療法的有效性。

總的來說，這項研究表明，肥胖會改變患者的免疫系統，從而影響免疫藥物的治療效果。同時，該研究也指出，將針對TH2炎癥的治療方法與PPAR-γ激活藥物（如羅格列酮）相結合，可以治療患有特應性皮炎的肥胖患者。這些發現指導了一種非常安全的、可直接應用于人類的聯合治療方法，這些已經獲得FDA批準的藥物可能對某些肥胖患者具有獨特的治療益處！

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04536-0

編者按：本文轉載自微信公眾號：生物世界(ID：ibioworld)，作者：nagashi