1548年弗朗西斯4歲時(shí)，他的父親亨利二世安排了他與蘇格蘭女王瑪麗一世的婚姻。瑪麗一世是在只有9個(gè)月大的時(shí)候就成為蘇格蘭女王(1543年9月9日)。一俟這一婚約被正式批準(zhǔn)，蘇格蘭攝政——瑪麗一世的母親瑪麗·德·吉斯就把她6歲的女兒送到法國(guó)與法國(guó)王室一同生活，直到弗朗西斯與瑪麗一世長(zhǎng)大履行婚約。1558年4月24日，14歲的法國(guó)王儲(chǔ)與15歲的蘇格蘭女王舉行了婚禮。這一連姻帶有強(qiáng)烈的政治色彩：未來(lái)的法國(guó)國(guó)王同時(shí)也將得到蘇格蘭的王冠，并對(duì)英格蘭的王位構(gòu)成要求(瑪麗一世對(duì)英格蘭王位擁有繼承權(quán))。

弗朗西斯結(jié)婚一年后，他的父親亨利二世去世。15歲的王儲(chǔ)加冕為法國(guó)國(guó)王弗朗西斯二世。王太后凱瑟琳·德·美第奇擔(dān)任攝政，但是據(jù)信掌握實(shí)權(quán)的人是權(quán)臣吉斯公爵弗朗西斯和吉斯紅衣主教查理(他們是蘇格蘭女王瑪麗一世的舅舅)兩兄弟，弗朗西斯二世從未對(duì)政事進(jìn)行實(shí)質(zhì)干涉。在他任內(nèi)，受到父親于1559年四月與西班牙所定的和平條約影響，法國(guó)的國(guó)際影響力逐漸下降;法國(guó)財(cái)政因?yàn)檫^(guò)去與西班牙四十多年的戰(zhàn)爭(zhēng)，負(fù)債高達(dá)四千八百萬(wàn)里弗(國(guó)王一年收入只有一千二百萬(wàn)里弗)，執(zhí)政團(tuán)隊(duì)因此實(shí)施緊縮政策，裁撤許多機(jī)構(gòu)與軍隊(duì)，并且拒償借款利息，導(dǎo)致政府實(shí)質(zhì)性破產(chǎn)。政府破產(chǎn)與1560年西歐開始物價(jià)革命造成的動(dòng)亂，促發(fā)了法國(guó)的宗教大分裂，不久即爆發(fā)了長(zhǎng)期內(nèi)戰(zhàn)胡格諾戰(zhàn)爭(zhēng)，王權(quán)降到谷底。

1560年，一直體弱多病的弗朗西斯二世在奧爾良去世，年僅16歲。死因是耳部感染引起的腦病變。他被葬在圣但尼修道院。

也許是因?yàn)榻】祮?wèn)題，又或許是可能的隱睪癥，弗朗西斯二世沒有和瑪麗一世生下任何孩子，他的弟弟查理九世繼承了王位。

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