實(shí)驗(yàn)初衷：解決移植器官緊缺問(wèn)題

人獸雜交胚胎，并不是直接由人和動(dòng)物交配產(chǎn)生的，而是采用各種細(xì)胞技術(shù)，把一種物種的細(xì)胞引入到另一種物種的胚胎當(dāng)中，形成兩種物種的細(xì)胞在胚胎內(nèi)融合并生長(zhǎng)的狀態(tài)。

報(bào)道稱(chēng)，批準(zhǔn)人獸雜交胚胎實(shí)驗(yàn)旨在針對(duì)器官移植捐贈(zèng)率低及易出現(xiàn)排斥反應(yīng)的現(xiàn)況，預(yù)料將為糖尿病等開(kāi)啟治療新路向。

中內(nèi)啓光曾在2017年做過(guò)一個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他把小鼠的iPS細(xì)胞引入到先天缺乏胰腺的大鼠胚胎中，讓大鼠長(zhǎng)出了一個(gè)小鼠的胰腺。更神奇的是，他之后把大鼠長(zhǎng)出來(lái)的小鼠胰腺移植給了有糖尿病的小鼠，居然把患有糖尿病的小鼠給治好了。

用器官移植徹底解決重大疾病，這是中內(nèi)啓光打算做人獸雜交生物的一個(gè)初衷。以中內(nèi)啓光為代表的科學(xué)家認(rèn)為，具有正常機(jī)能的人體器官，如若能在動(dòng)物體內(nèi)培育成功，則人類(lèi)移植醫(yī)療領(lǐng)域很多問(wèn)題都可迎刃而解，只有用動(dòng)物胚胎來(lái)養(yǎng)育人類(lèi)細(xì)胞，才能真正解決器官移植供體短缺的問(wèn)題。

實(shí)驗(yàn)難點(diǎn)：異種移植目前仍存在巨大障礙

早前，有包括美國(guó)在內(nèi)的少數(shù)國(guó)家允許這種引入人類(lèi)細(xì)胞到動(dòng)物胚胎的操作，但是一律禁止將這樣的胚胎“生出來(lái)”，必須在其足月之前終止研究。

對(duì)于這種人獸雜交生物的誕生，不管是大眾還是業(yè)界，最擔(dān)心的就是倫理問(wèn)題：生出來(lái)的雜交生物像人——尤其是在神經(jīng)發(fā)育上獲得了人類(lèi)的細(xì)胞，大腦變得接近人類(lèi)，具備人類(lèi)的認(rèn)知功能。

而且即便只是“想制造某一個(gè)器官是人類(lèi)器官的雜交生物”，也可能存在引入的人類(lèi)細(xì)胞跑到神經(jīng)系統(tǒng)里去發(fā)育的問(wèn)題。對(duì)于這個(gè)難點(diǎn)，中內(nèi)啓光的回應(yīng)是，他會(huì)嘗試只做目標(biāo)器官的生成，這樣引入的人類(lèi)細(xì)胞會(huì)只去往目的地，而不會(huì)亂跑去別的地方。

中內(nèi)啓光舉例說(shuō)，比如現(xiàn)在我們需要一個(gè)胰腺，那么首先他的團(tuán)隊(duì)會(huì)通過(guò)基因技術(shù)，制造出先天性胰腺缺乏的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胚胎，然后往動(dòng)物胚胎引入人類(lèi)iPS細(xì)胞(一種多功能干細(xì)胞，可以發(fā)育成其他的成熟細(xì)胞)，因?yàn)橄忍烊狈σ认伲琲PS細(xì)胞會(huì)針對(duì)性的去生成胰腺，最終我們會(huì)獲得一個(gè)適合人類(lèi)的胰腺，可用于治療患有嚴(yán)重糖尿病的患者。

其實(shí)，雖然該實(shí)驗(yàn)最終可能使人類(lèi)可供移植器官出現(xiàn)新來(lái)源，但異種移植目前仍需要克服來(lái)自道德倫理和技術(shù)上的巨大障礙。

例如豬和羊的胚胎就很難讓人類(lèi)的細(xì)胞生長(zhǎng)，緣于物種之間差異較大。據(jù)中內(nèi)啓光去年的實(shí)驗(yàn)，他試過(guò)給羊胚胎引入人類(lèi)iPS細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人類(lèi)細(xì)胞在羊身上長(zhǎng)勢(shì)非常糟糕，不僅沒(méi)有能成功長(zhǎng)出胰腺這樣的器官，數(shù)量還少得可憐。

中內(nèi)啓光認(rèn)為，日本政府這次批準(zhǔn)他進(jìn)行人獸雜交生物的培育，那么解決這其中的機(jī)制難題就是他的目標(biāo)之一。他打算嘗試對(duì)人類(lèi)iPS細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，來(lái)克服它在某些動(dòng)物胚胎里不生長(zhǎng)的問(wèn)題。

而一旦克服該技術(shù)難點(diǎn)，最終得以成功將雜交器官移植到人類(lèi)身上，一方面將為全球患者帶來(lái)福音，另一方面也將撬動(dòng)背后龐大的糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模和格局。

事實(shí)上，日本這次批準(zhǔn)的這個(gè)“人獸雜交”試驗(yàn)，目前僅僅是允許人類(lèi)的細(xì)胞植入到動(dòng)物的體內(nèi)。培育成熟之后可以移植給其他動(dòng)物，但仍嚴(yán)禁用于人類(lèi)。

所以，試圖通過(guò)人獸雜交試驗(yàn)獲得器官移植，治愈人類(lèi)糖尿病的想法能否真正實(shí)現(xiàn)，還有待長(zhǎng)期觀察。治療糖尿病，藥物治療仍是長(zhǎng)期主力。

圖表1：糖尿病治療方式概覽

據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)，1980年全球糖尿病患者人數(shù)1.08億，2014年患病人數(shù)增至4.22億。35年來(lái)糖尿病患者激增3.14億人，平均每年增長(zhǎng)近900萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2045年糖尿病患者可能達(dá)到6.29億。

圖表2:2014-2015年世界各國(guó)糖尿病患病人口分布(單位：百萬(wàn)人)

隨著我國(guó)逐步步入人口老齡化以及生活方式的變化，糖尿病變?yōu)榱餍胁　Ｌ悄虿』疾÷蕪?980年的0.67%飆升至2013年的10.4%。中國(guó)現(xiàn)已成為糖尿病患者(20-79歲)人數(shù)最多的國(guó)家。

根據(jù)IDF統(tǒng)計(jì)，2010年至2017年，我國(guó)糖尿病患者(20-79歲)人數(shù)由0.43億攀升至1.14億，2018年約為1.16億人，2045年或?qū)⑦_(dá)到1.5億以上。

圖表3:2013-2018年中國(guó)糖尿病患病人數(shù)(單位：百萬(wàn)人)

隨著患者數(shù)量的增加，治療糖尿病藥物的市場(chǎng)需求也會(huì)增加，推動(dòng)這一類(lèi)型藥物的市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)大。

中國(guó)是全球糖尿病藥物消費(fèi)大國(guó)，截至2017年，糖尿病診斷率不足50%，藥物市場(chǎng)規(guī)模為515億元。隨著診斷率的提升，預(yù)計(jì)中國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模將在2022年達(dá)到千億規(guī)模。

糖尿病主要分為Ⅰ型、II型和其它糖尿病，其中90%以上為II型糖尿病。目前針對(duì)II型糖尿病的藥物眾多，分為四線治療。二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑都可以單聯(lián)治療，屬于基礎(chǔ)用藥，而胰島素促泌劑、胰島素增敏劑都屬于“搭配用藥”。

據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院研究員劉建勛介紹，糖尿病(主要指II型糖尿病)治療藥物近幾年的主要進(jìn)展集中在GLP-1類(lèi)似物和SGLT-2抑制劑，此類(lèi)藥物代表一種新的以心血管獲益為目標(biāo)的開(kāi)發(fā)策略，目前國(guó)際上已經(jīng)有多個(gè)品種獲批上市。

達(dá)格列凈為首個(gè)國(guó)內(nèi)上市的SGLT-2類(lèi)進(jìn)口藥物，但國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有此類(lèi)原創(chuàng)的新藥上市，國(guó)內(nèi)有多家企業(yè)的DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑，以及另一類(lèi)作用機(jī)制的GKA激動(dòng)劑均尚在臨床試驗(yàn)階段。

圖表4:2017年糖尿病藥物市場(chǎng)格局

目前胰島素是治療Ⅰ型糖尿病的唯一藥物，也是治療II型糖尿病的重要品種。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2017年全球七大藥品市場(chǎng)糖尿病治療藥物及胰島素銷(xiāo)售額達(dá)473.68億美元，同比上一年增長(zhǎng)了7.26%，全球降糖藥總體市場(chǎng)已達(dá)690億美元。近年來(lái)，胰島素仍占據(jù)全球40%以上的降糖藥銷(xiāo)售收入比重。

圖表5:2017年全球降糖藥市場(chǎng)銷(xiāo)售收入占比(單位：%)

截至2017年，我國(guó)糖尿病藥物大多為傳統(tǒng)藥物，胰島素使用率和國(guó)際存在一定差距，全球胰島素在糖尿病用藥中占比60%，而國(guó)內(nèi)糖尿病用藥比例遠(yuǎn)低于40%。同時(shí)，DPP-4、GLP-1及SGLT-2抑制劑等創(chuàng)新藥物的銷(xiāo)售收入仍較少。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)胰島素藥物市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)大，但2017年銷(xiāo)量占全球比重僅為10%，仍有很大提升空間;發(fā)達(dá)國(guó)家使用胰島素較多，歐洲銷(xiāo)量比重達(dá)34%，位居第一，北美緊隨其后。

不過(guò)，隨著糖尿病患者收入的不斷增加、國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)制度的擴(kuò)大及抗糖尿病創(chuàng)新藥的不斷推出，在人獸雜交胚胎實(shí)驗(yàn)器官移植能真正用于治愈人類(lèi)糖尿病之前，以胰島素為代表的糖尿病藥物市場(chǎng)仍有望顯著受益。